Le cancer est un vrai probl\u00e8me de sant\u00e9 publique dans le monde, et notamment en Tunisie. Il se place en deuxi\u00e8me position apr\u00e8s les maladies cardiovasculaires et avant les accidents de la route comme premi\u00e8re cause de mortalit\u00e9. L’absence d’infrastructure et de moyens de d\u00e9pistage, mais aussi de culture de d\u00e9pistage augmente l’incidence et la mortalit\u00e9 du cancer dans notre pays. Le cancer du sein est la premi\u00e8re cause de d\u00e9c\u00e8s pour les femmes, suivi du cancer du colon et du col de l\u2019ut\u00e9rus. Pour les hommes, le cancer des poumons est la premi\u00e8re cause de d\u00e9c\u00e8s, arrivent ensuite les cancers de la vessie, du colon et de la prostate. Le cancer du colon est donc une forme commune pour les 2 sexes et reste l’une des premi\u00e8res causes de mortalit\u00e9 notamment du fait de m\u00e9tastases (c\u2019est \u00e0 dire la propagation de la tumeur de l’endroit o\u00f9 elle est apparue \u00e0 une autre partie du corps).<\/p>\n
Une des causes de chimior\u00e9sistance et d\u2019\u00e9chec th\u00e9rapeutique des cancers colorectaux reste la mutation de la prot\u00e9ine p53 et l\u2019instabilit\u00e9 g\u00e9nomique. La prot\u00e9ine p53 joue un r\u00f4le primordial dans le contr\u00f4le du bon fonctionnement de la machinerie cellulaire. Elle d\u00e9cide notamment de la vie ou de la mort des cellules d\u00e9fectueuses. C\u2019est pour cette raison que p53 est mut\u00e9e et non fonctionnelle dans la moiti\u00e9 de tous les cancers. L\u2019instabilit\u00e9 g\u00e9nomique est d\u00e9finie entre autre par la perturbation de la quantit\u00e9 d\u2019ADN dans la cellule. Une cellule canc\u00e9reuse peut avoir plus ou moins le nombre physiologique normal de chromosome et donc la quantit\u00e9 normale d\u2019ADN. Cette propri\u00e9t\u00e9 est tr\u00e8s r\u00e9pandue dans les cancers de colon. La chirurgie coupl\u00e9e \u00e0 la chimioth\u00e9rapie est le traitement principal du cancer colorectal mais malgr\u00e9 les progr\u00e8s r\u00e9alis\u00e9s dans ce domaine, le risque de r\u00e9cidive de la maladie, due \u00e0 ces formes r\u00e9sistantes, reste un obstacle majeur.<\/p>\n
C\u2019est dans cette optique que nous nous sommes investi avec mon \u00e9quipe de th\u00e8se de doctorat mais aussi pour mes travaux de recherches post-doctorales dans l\u2019identification d\u2019agents pharmacologiques capables de tuer sp\u00e9cifiquement ce type particulier de cellules de cancer de colon r\u00e9sistantes.<\/p>\n
Nous avons commenc\u00e9 par mettre au point une technique de criblage \u00e0 haut d\u00e9bits de mol\u00e9cules bioactives pour pouvoir cibler assez rapidement les tumeurs r\u00e9sistantes. C\u2019est une technique qui couple la vid\u00e9o-microscopie et des marqueurs de mort cellulaire. Le but consiste \u00e0 filmer les cellules et enregistrer le comportement de leur ADN en pr\u00e9sence de drogues. Il a fallut optimiser cette technique r\u00e9volutionnaire pour pouvoir cibler plus de 500 drogues diff\u00e9rentes en un temps court et pouvoir \u00e9tudier leurs effets toxiques sur des cellules normales, des cellules tumorales avec ou sans les mutations de p53 et l\u2019instabilit\u00e9 g\u00e9nomique. J\u2019ai pu donc identifi\u00e9 2 mol\u00e9cules qui tuent d\u2019une fa\u00e7on pr\u00e9f\u00e9rentielle les cellules de cancer r\u00e9sistantes (Instabilit\u00e9 g\u00e9nomique + mutation de p53). J\u2019ai entrepris alors une \u00e9tude pour comprendre comment ces 2 mol\u00e9cules ciblent les tumeurs r\u00e9sistantes. J\u2019ai montr\u00e9 que le traitement engendre l\u2019apoptose (le suicide de la cellule). La cellule commence un programme de suicide et s\u2019autod\u00e9truit. Ce qui marque aussi ce traitement c\u2019est l\u2019effet induit sur le cycle de la cellule c\u2019est \u00e0 dire sa capacit\u00e9 de se diviser. En effet, les cellules trait\u00e9es synth\u00e9tisent et accumulent de plus en plus d\u2019ADN, mais au moment de se diviser, sautent cette \u00e9tape et recommencent un nouveau round de synth\u00e8se d\u2019ADN. Ceci engendre des cellules g\u00e9antes qui finissent par se suicider pour avoir amass\u00e9 des d\u00e9fauts de division cellulaire (dite dans le jargon scientifique mitose). Cette nouvelle forme de suicide cellulaire est baptis\u00e9e catastrophe mitotique.<\/p>\n
Je me suis focalis\u00e9 sur cette nouvelle forme de suicide cellulaire. J\u2019ai \u00e9tudi\u00e9 les cibles intracellulaires des 2 mol\u00e9cules que j\u2019ai identifi\u00e9 et j\u2019ai montr\u00e9 qu\u2019ils avaient une cible commune dans la cellule, engendrant la catastrophe mitotique. Cette cible commune est une prot\u00e9ine appel\u00e9e Mps1. A voir de plus pr\u00e8s, Mps1 est une prot\u00e9ine majeure du control du bon d\u00e9roulement de la division cellulaire. Sa d\u00e9sactivation engendre une panoplie de d\u00e9faut de la mitose ainsi que l\u2019accumulation de l\u2019ADN. Le cancer qui se d\u00e9finie entre autre comme \u00e9tant une multiplication non contr\u00f4l\u00e9 des cellules semble avoir trouv\u00e9 un talon d\u2019Achille. La d\u00e9sactivation de Mps1 pousse ce non-contr\u00f4le \u00e0 son paroxysme et donc vers un suicide des cellules. J\u2019ai d\u00e9montr\u00e9 cette tendance dans les cancers r\u00e9sistant p53 mut\u00e9e et surtout ayant de facto une instabilit\u00e9 g\u00e9nomique.<\/p>\n
Cette d\u00e9couverte fondamentale a engendr\u00e9 une collaboration entre notre laboratoire de recherche et une firme pharmaceutique de renomm\u00e9 internationale\u00a0 pour le d\u00e9veloppement de nouvelles mol\u00e9cules qui ciblent plus pr\u00e9cis\u00e9ment la prot\u00e9ine Mps1. J\u2019ai travaill\u00e9 sur ces drogues de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration et montr\u00e9 leur efficacit\u00e9 \u00e0 petite doses sur les tumeurs et comment elles induisent la catastrophe mitotique. La combinaison des ces mol\u00e9cules avec un autre agent utilis\u00e9 couramment en chimioth\u00e9rapie (le taxol) un montr\u00e9 une grande synergie ouvrant la voie \u00e0 son utilisation \u00e0 faible dose et donc r\u00e9duire de potentiels effets toxiques secondaires. Nous somme pass\u00e9 apr\u00e8s cela \u00e0 l\u2019exp\u00e9rimentation animale et nous avons montr\u00e9 l\u2019efficacit\u00e9 de ce traitement chez la souris. Cette \u00e9tape essentielle dans l\u2019\u00e9laboration du nouveau m\u00e9dicament pr\u00e9c\u00e8de celle de son exp\u00e9rimentation chez l\u2019homme. Le traitement est actuellement en essaye clinque 2.L\u2019essaye clinique 2 est l\u2019ultime phase d\u2019essaye d\u2019un nouveau traitement avant sa validation et commercialisation. Il y a donc de grands espoirs que les inhibiteurs de Mps1 soit valid\u00e9s comme nouveaux agents anticanc\u00e9reux et ainsi devenir un outil suppl\u00e9mentaire dans la lutte contre les cancers r\u00e9sistants. Bien entendu toutes ces d\u00e9couvertes en fait l\u2019objet de plusieurs publications scientifiques et brevets \u00e0 l\u2019\u00e9chelle internationale. Tous r\u00e9cemment, la fondation su\u00e9doise royale de physiologie m\u2019a octroy\u00e9 un prix pour appuyer mes recherches sur Mps1 dans les neuroblastoma, une forme agressive de tumeur p\u00e9diatrique.<\/p>\n Remerciements<\/strong><\/span><\/p>\n Je remercie tous mes formateurs et coll\u00e8gues qui ont contribu\u00e9 au d\u00e9veloppement de ce projet, en particulier le Professeur Guido Kroemer (Centre de recherche les cordeliers, Universit\u00e9 Paris Descarte), Ilio Vitale (Universit\u00e9 Tor Vergata, Rome) et Nathalie Morin (Centre de recherche en biologie cellulaire de Montpellier)ainsi que le Canc\u00e9rop\u00f4le \u00eele-de-France IDF, La fondation de recherche m\u00e9dicale FRM et la ligue nationale contre le cancer en France.<\/p>\n R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/span><\/p>\n Jema\u00e0 Mohamed et al, Oncotarget. 2016 Jema\u00e0 Mohamed et al, Cell Death Differ. 2013 Jema\u00e0 Mohamed et al, Cell Cycle. 2013 Jema\u00e0 Mohamed et al, Cell Cycle. 2012 Jema\u00e0 Mohamed et al, EMBO Mol Med. 2012 Jema\u00e0 Mohamed et al, Combinations for the treatment of cancer.
(https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/results?cond=cancer&term=Mps1&cntry=&state=&city=&dist<\/a>).<\/p>\n
Whole-genome duplication increases tumor cell sensitivity to MPS1 inhibition.<\/em><\/p>\n
Characterization of novel MPS1 inhibitors with preclinical anticancer activity.<\/em><\/p>\n
Transgenerational cell fate profiling: a method for the graphical presentation of complex cell cycle alterations.<\/em><\/p>\n
Preferential killing of p53-deficient cancer cells by reversine.<\/em><\/p>\n
Selective killing of p53-deficient cancer cells by SP600125.<\/em><\/p>\n
International patent. (Application No WO 2014020041 A1 and WO 2014020043 A1, application date 06.02.2014)<\/em><\/p>\n