La maladie Covid-19, due \u00e0 un coronavirus (SARS-Cov2), est une pand\u00e9mie qui est apparue vers la fin du mois de d\u00e9cembre 2019 dans la ville de Wuhan en Chine, et qui a atteint les pays des cinq continents en quelques mois provoquant une crise sanitaire mondiale.<\/p>\n
Nous avons jug\u00e9 utile \u00e0 travers cet article de\u00a0 pr\u00e9senter les mod\u00e8les animaux qui peuvent \u00eatre utilis\u00e9s pour mieux cerner la physiopathologie de la maladie et d\u2019optimiser les strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques chez l\u2019homme.<\/p>\n
Nous profiterons par la m\u00eame occasion de faire un clin d\u2019\u0153il sur la situation de la recherche animale en Tunisie et de proposer des recommandations pratiques afin qu\u2019elle puisse subvenir aux exigences scientifique et \u00e9thique de la recherche aussi bien en temps normal qu\u2019en temps de crise.<\/p>\n
Un bref retour sur la recherche pr\u00e9clinique sur animaux\u00a0<\/strong><\/span><\/span><\/p>\n Les essais pr\u00e9cliniques sur animaux exigent des investigations pouss\u00e9es dans des conditions de laboratoire strictes et sont essentielles pour mieux cerner les m\u00e9canismes physiopathologiques et\/ou de proposer de nouvelles m\u00e9thodes diagnostiques ou th\u00e9rapeutiques d\u2019une maladie chez l\u2019homme. Dans les maladies infectieuses, cas de la Covid-19 maladie caus\u00e9e par un coronavirus, les essais sur animaux\u00a0 ont l\u2019avantage de suivre la capacit\u00e9 de la r\u00e9plication du virus, l\u2019agressivit\u00e9 tissulaire et la cin\u00e9tique de la r\u00e9ponse. Le r\u00f4le de l\u2019environnement cellulaire peut \u00eatre aussi analys\u00e9 sans contraintes majeures.<\/p>\n Les essais sur les animaux\u00a0 pr\u00e9sentent l\u2019avantage d\u2019explorer des ph\u00e9nom\u00e8nes qui ne peuvent pas \u00eatre cern\u00e9s facilement et \u00e0 temps par la recherche clinique sur l\u2019homme. De plus, le d\u00e9veloppement de certaines th\u00e9rapeutiques et la formulation d\u2019un vaccin passent obligatoirement par les essais sur les primates non humains (type macaque) en vue de l\u2019obtention de l\u2019autorisation de mise sur le march\u00e9 (AMM).<\/p>\n L\u2019exp\u00e9rimentation sur animaux s\u2019av\u00e8re donc n\u00e9cessaire dans la mesure o\u00f9 elle permet de mieux baliser les pistes de la recherche clinique, d\u2019acc\u00e9l\u00e9rer le processus d\u2019investigation et d\u2019optimiser les moyens\u00a0 en argent et en temps.<\/p>\n La Chine et la Grande Bretagne, deux pays en avance dans le d\u00e9veloppement de vaccin, ont pu valider leurs mod\u00e8les animaux tr\u00e8s t\u00f4t, justes apr\u00e8s le d\u00e9but de la crise en d\u00e9cembre 2019. Les deux pays disposent d\u2019une grande infrastructure d\u00e9di\u00e9e \u00e0 l\u2019exp\u00e9rimentation animale et d\u2019un arsenal r\u00e9glementaire avanc\u00e9 garantissant des animaux en qualit\u00e9 et nombre au moment opportun.<\/p>\n La Chine qui dispose entre autres d\u2019un institut des sciences des animaux de laboratoire a pu d\u00e9velopper deux mod\u00e8les de souris et de singes g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9s d\u00e8s la fin du mois de janvier 2020 (China\u2019s Heath News).<\/p>\n En fait, la recherche pr\u00e9clinique sur animaux fait partie int\u00e9grante de la chaine de valeur de l\u2019innovation dans la mesure o\u00f9 elle contribue \u00e0 l\u2019optimisation de strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques par le criblage des mol\u00e9cules pharmacologiques dans un temps relativement court. Elle permet ainsi une progression rationnelle de la d\u00e9marche exp\u00e9rimentale. Ind\u00e9pendamment de la pand\u00e9mie qui s\u00e9vit actuellement, le recours \u00e0 l\u2019exp\u00e9rimentation animale reste incontournable dans la mesure o\u00f9 la complexit\u00e9 du vivant ne peut pas \u00eatre reproduite sur des cellules in vitro ou gr\u00e2ce \u00e0 des mod\u00e8les informatiques (in silico). Les mod\u00e8les animaux ont la vertu de p\u00e9n\u00e9trer la complexit\u00e9 du vivant.<\/p>\n Les mod\u00e8les animaux de la pathologie Covid-19<\/strong><\/span><\/span><\/p>\n En r\u00e9alit\u00e9, il n\u2019existe pas un mod\u00e8le id\u00e9al en regard de chaque pathologie humaine mais plusieurs mod\u00e8les dont le degr\u00e9 de pertinence varie, et c\u2019est le croisement des r\u00e9sultats issus des diff\u00e9rents mod\u00e8les qui fera progresser les connaissances et permet d\u2019orienter la recherche. Les esp\u00e8ces animales qui peuvent servir de mod\u00e8les pour la Covid-19 sont peu nombreuses. Il s\u2019agit surtout de la souris, du macaque, du furet et \u00e0 moindre degr\u00e9 du hamster syrien et du lapin.<\/p>\n \u2022<\/strong><\/span> La souris \u00abconventionnelle\u00bb reste un mod\u00e8le accessible pour les pays en d\u00e9veloppement et ceci en raison de sa petite taille et de sa reproduction rapide. La souris g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9e qui exprime le r\u00e9cepteur ACE2, site qui permet au virus de rentrer dans les cellules, donne plus d\u2019informations. Elle est tr\u00e8s utile pour r\u00e9aliser\u00a0 un premier criblage de mol\u00e9cules antivirales ou de candidats vaccins. Malheureusement les souris dites humanis\u00e9es, ne sont pas disponibles sur le march\u00e9 international et ont fait l\u2019objet d\u2019une grande sp\u00e9culation par les laboratoires de recherche d\u00e8s l\u2019av\u00e8nement de la pand\u00e9mie.<\/p>\n \u2022<\/strong><\/span> Le macaque, primate non humain (PNH), est le mod\u00e8le le plus judicieux en raison de sa phylog\u00e9n\u00e9tique et de son syst\u00e8me immunitaire tr\u00e8s proche de l\u2019homme. Infect\u00e9 exp\u00e9rimentalement par le SARS-CoV2, il d\u00e9veloppe des l\u00e9sions pulmonaires avec une \u00e9volution clinique semblable \u00e0 celle observ\u00e9e chez l\u2019homme. Le singe est utilis\u00e9\u00a0 pour s\u00e9lectionner les mol\u00e9cules antivirales\u00a0 et les candidats vaccins destin\u00e9s \u00e0 l\u2019homme (Idmit, 2020) \u2022<\/strong><\/span> Le furet, carnivore appartenant \u00e0 la famille des must\u00e9lid\u00e9s, pourrait aider \u00e0 mieux appr\u00e9hender la maladie. En marge de l\u2019\u00e9pid\u00e9mie du SRAS qui s\u2019est d\u00e9clar\u00e9e en 2002-2003, l’administration \u00e0 titre prophylactique d’anticorps monoclonaux humains a permis de r\u00e9duire la r\u00e9plication du SARS-CoV1 (Coronavirus responsable du syndrome respiratoire aigu s\u00e9v\u00e8re) dans les poumons de furets infect\u00e9s dans 95 % des cas (Idmit, 2020). \u2022<\/strong><\/span> Le hamster syrien, rongeur et consid\u00e9r\u00e9 comme nouvel animal de compagnie, semble avoir une susceptibilit\u00e9 \u00e0 la maladie.<\/p>\n \u2022<\/strong><\/span> La chauve-souris et le pangolin, r\u00e9servoirs du virus, constituent des culs-de-sac \u00e9pid\u00e9miologiques et n\u2019expriment pas la pathologie. Ils constituent un mod\u00e8le n\u00e9gatif qui permet de mieux cerner les m\u00e9canismes de r\u00e9sistance \u00e0 la Covid-19 et de suivre certains indicateurs \u00e9pid\u00e9miologiques dans un \u00e9cosyst\u00e8me naturel.<\/p>\n Reste \u00e0 ne pas perdre de vue que l\u2019exp\u00e9rimentation dans le domaine de la virologie exige des normes strictes de bios\u00e9curit\u00e9 afin de prot\u00e9ger les diff\u00e9rents intervenants (animalier, technicien, chercheur) et l\u2019environnement. L\u2019exp\u00e9rimentation doit se faire dans des laboratoires pr\u00e9sentant un tr\u00e8s haut niveau de protection.<\/p>\n La soumission du protocole exp\u00e9rimental, bien avant son initiation, au comit\u00e9 local de bio\u00e9thique pour \u00e9valuation permet de s\u2019assurer de la qualit\u00e9 scientifique et \u00e9thique du projet.<\/p>\n Les exigences \u00e9thiques dans la recherche sur animaux<\/strong><\/span><\/span><\/p>\n Les changements provoqu\u00e9s par les besoins reli\u00e9s aux nouvelles technologies et aux exigences \u00e9cologiques et environnementales, ont forc\u00e9 constamment les soci\u00e9t\u00e9s \u00e0 r\u00e9viser et \u00e0 adapter les consid\u00e9rations \u00e9thiques en rapport avec les animaux utilis\u00e9s dans la recherche.<\/p>\n L\u2019approche \u00e9thique de l\u2019exp\u00e9rimentation animale s\u2019articule autour du principe de la \u00ab R\u00e8gle des 3 R\u00bb qui correspond aux initiales de trois mots cl\u00e9s : Remplacement, R\u00e9duction, Raffinement. Cette r\u00e8gle a \u00e9t\u00e9 adopt\u00e9e par la communaut\u00e9 scientifique internationale.<\/p>\n \u2022<\/strong><\/span> Remplacement signifie qu\u2019il faut \u00e9viter de recourir syst\u00e9matiquement aux animaux si des m\u00e9thodes substitutives existent. Le chercheur doit valoriser au maximum les mod\u00e8les in silico (simulation bio- informatique) et in vitro (cellule \u00e9pith\u00e9liale de la trach\u00e9e, lign\u00e9es cellulaires) avant de se lancer dans les \u00e9tudes in vivo (animal entier).<\/p>\n \u2022<\/strong><\/span> R\u00e9duction vise \u00e0 limiter le nombre d\u2019animaux utilis\u00e9s dans une exp\u00e9rience tout en restant compatible avec les imp\u00e9ratifs statistiques.<\/p>\n \u2022<\/strong><\/span> Raffinement consiste \u00e0 \u00e9viter au maximum le stress et les douleurs chez l\u2019animal ; les sujets stress\u00e9s faussent d\u2019ailleurs les r\u00e9sultats exp\u00e9rimentaux et introduisent des biais.<\/p>\n Il convient de souligner qu\u2019une charte nationale d\u2019\u00e9thique en exp\u00e9rimentation animale a \u00e9t\u00e9 r\u00e9dig\u00e9e en 2017 par un groupe pluridisciplinaire d\u2019universitaires tunisiens sous l\u2019\u00e9gide du secr\u00e9tariat d\u2019\u00e9tat \u00e0 la recherche scientifique. J\u2019ai eu le privil\u00e8ge de pr\u00e9sider en 2017 la commission nationale d\u2019\u00e9thique en exp\u00e9rimentation animale qui a eu la charge de r\u00e9diger cette charte.<\/p>\n Les articles de la charte ent\u00e9rinent les principes fondamentaux relatifs au respect de l\u2019animal comme \u00eatre vivant dot\u00e9 de sensibilit\u00e9 et d\u2019\u00e9motions et ayant son droit \u00e0 la vie, tout en insistant sur la n\u00e9cessit\u00e9 de ne pas nuire \u00e0 son int\u00e9grit\u00e9 et de ne pas lui endurer de souffrance.<\/p>\n La charte vise aussi \u00e0 expliciter l\u2019importance des valeurs de l\u2019\u00e9thique pour d\u00e9finir un cadre ad\u00e9quat, \u00e9quilibr\u00e9 et transparent de la recherche scientifique et technologique en mati\u00e8re d\u2019exp\u00e9riences sur les animaux lui garantissant fiabilit\u00e9 et cr\u00e9dibilit\u00e9.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0<\/p>\n L\u2019article 7 de la Charte stipule que \u00ab les chercheurs doivent consulter les comit\u00e9s d’\u00e9thique locaux, pour l’obtention d’un avis de conformit\u00e9 \u00e0 l’esprit de la pr\u00e9sente charte de leur pratique exp\u00e9rimentale \u00bb.<\/p>\n Une dynamique \u00abbottom-up\u00bb \u00e9manant des universitaires tunisiens s\u2019est instaur\u00e9e par la suite et des comit\u00e9s locaux d\u00e9di\u00e9s \u00e0 l\u2019\u00e9thique du vivant se sont mis en place dans plusieurs institutions universitaires (Manouba, Monastir, Sfax,..). C\u2019est le cas du premier comit\u00e9 d\u2019\u00e9thique d\u00e9di\u00e9 \u00e0 l\u2019exp\u00e9rimentation animale \u00e0 l\u2019\u00e9cole nationale de m\u00e9decine v\u00e9t\u00e9rinaire de Sidi Thabet (CEEA\/ ENMV) ; le comit\u00e9 de bio\u00e9thique m\u00e9dicale (CBEM) de l\u2019institut Pasteur de Tunis est fonctionnel depuis 1994 et traite les dossiers sur animaux.<\/p>\n Un comit\u00e9 d\u2019\u00e9thique reste une instance consultative qui incite le chercheur tunisien \u00e0 adopter une attitude r\u00e9flexive sur le bien-fond\u00e9 scientifique, \u00e9thique et soci\u00e9tal du recours \u00e0 l\u2019animal. Sa t\u00e2che est loin de faire la police scientifique mais d\u2019engager le dialogue \u00e0 travers une discussion \u00e9thique.<\/p>\n Nous esp\u00e9rons que le Minist\u00e8re de l\u2019Enseignement Sup\u00e9rieur et de la Recherche Scientifique appuie cette dynamique et ceci en publiant officiellement la charte tunisienne et en veillant sur la bonne marche des comit\u00e9s locaux d\u2019\u00e9thique \u00e0 travers le pays.<\/p>\n Qu\u2019en est-il de la situation de l\u2019exp\u00e9rimentation animale en Tunisie?<\/strong><\/span><\/span><\/p>\n Notre pays dispose d\u2019une recherche de qualit\u00e9 dans les domaines utilisant l\u2019animal de laboratoire (biologie, biotechnologie, sant\u00e9 animale, sant\u00e9 publique) et les chercheurs essayent d\u2019appliquer au mieux les recommandations internationales pour pouvoir publier leurs travaux dans des revues index\u00e9es et reconnues internationalement.<\/p>\n Plusieurs esp\u00e8ces animales peuvent servir de mod\u00e8les Covid-19 en Tunisie \u00e0 l\u2019instar de la souris, du hamster et \u00e0 la limite du lapin. Le furet, esp\u00e8ce non autochtone, malheureusement \u00e9tant non disponible.<\/p>\n L\u2019exp\u00e9rimentation sur le singe (mod\u00e8le de choix) \u00e9tant interdite selon la r\u00e8glementation et ceci suite \u00e0 la publication dans le JORT du d\u00e9cret du 1er ao\u00fbt 2014 portant une d\u00e9cision prise par le Minist\u00e8re de l\u2019Agriculture qui interdit l\u2019importation des singes en raison du risque de transmission de certains virus \u00e0 l\u2019instar du virus de l\u2019Ebola qui a frapp\u00e9 plusieurs pays du continent africain.<\/p>\n Au-del\u00e0 de la disponibilit\u00e9 d\u2019animaux en temps opportun et de qualit\u00e9, la structure de recherche doit veiller sur les conditions d\u2019h\u00e9bergement dans des locaux appropri\u00e9s aux besoins de l\u2019esp\u00e8ce et de garantir la protection et les soins n\u00e9cessaires. Ceci exige un personnel comp\u00e9tent et d\u00e9di\u00e9 exclusivement \u00e0 ses activit\u00e9s animali\u00e8res (animalier, technicien, m\u00e9decin v\u00e9t\u00e9rinaire, biologiste).<\/p>\n Une mise \u00e0 niveau des animaleries et des locaux d\u00e9di\u00e9s \u00e0 l\u2019exp\u00e9rimentation animale doit \u00eatre entam\u00e9e de fa\u00e7on s\u00e9rieuse et d\u00e8s que possible afin de pr\u00e9server le bien-\u00eatre des animaux de laboratoire et de garantir la qualit\u00e9 de notre recherche.<\/p>\n Un cadre r\u00e9glementaire minimal r\u00e9gissant le secteur de l\u2019exp\u00e9rimentation animale en Tunisie doit \u00eatre aussi instaur\u00e9 tr\u00e8s rapidement afin de combler le foss\u00e9 qui existe entre notre pays et les pays industrialis\u00e9s. Ce retard l\u00e9gislatif peut \u00eatre rattrap\u00e9 facilement surtout que la volont\u00e9 des autorit\u00e9s de tutelle ne manque pas, il suffira d\u2019entamer le processus. Ce que nous esp\u00e9rons dans tous les cas.<\/p>\n Une telle restructuration de l\u2019exp\u00e9rimentation animale permet une meilleure communication entre les diff\u00e9rents acteurs, une plus grande transparence de notre recherche et plus d\u2019int\u00e9grit\u00e9 scientifique.<\/p>\n Un meilleur positionnement et une bonne visibilit\u00e9 de notre recherche favoriseraient l\u2019attractivit\u00e9 des soci\u00e9t\u00e9s de recherche et de l\u2019industrie pharmaceutique internationale pour conduire des recherches et investir en Tunisie, ce qui contribuera \u00e0 l\u2019efficience \u00e9conomique dans ce secteur et permet du moins en partie d\u2019int\u00e9grer les docteurs en sciences biologiques en attente d\u2019un travail.<\/p>\n Cette crise plan\u00e9taire complexe pourrait constituer une opportunit\u00e9 pour mieux organiser la recherche animale dans notre pays et tenir compte dans les strat\u00e9gies de la recherche scientifique la n\u00e9cessit\u00e9 d\u2019une exp\u00e9rimentation \u00ab\u00e9thique\u00bb et rationnelle sur les animaux.<\/p>\n Ouajdi Souilem<\/strong>
Mieux caract\u00e9riser les mod\u00e8les animaux et faire en sorte qu\u2019ils soient plus proches de l\u2019homme dans l\u2019expression de la pathologie permet de r\u00e9duire le taux d\u2019\u00e9chec lors du passage de la phase pr\u00e9clinique \u00e0 la phase I clinique (revue Nature, 2014).<\/p>\n
Nous ne pr\u00e9tendons pas ici de faire une \u00e9tude scientifique d\u00e9taill\u00e9e mais nous nous contentons de\u00a0 relater les informations les plus pertinentes sur les mod\u00e8les pr\u00e9cliniques.<\/p>\n
D\u2019ailleurs, l\u2019OMS a instaur\u00e9 une coordination internationale, entre les centres de recherche utilisant les mod\u00e8les de macaque, impliquant de nombreux pays (France, Pays-Bas, Chine et Etats-Unis).<\/p>\n
L\u2019immunisation des furets avec un vaccin recombinant a permis de d\u00e9velopper rapidement des anticorps neutralisants en r\u00e9ponse \u00e0 une infection par le SARS-CoV1. Ces r\u00e9sultats constituent un avantage pour aborder la maladie Covid-19.
Le furet semble \u00eatre int\u00e9ressant pour l\u2019\u00e9tude de la neuro-toxicit\u00e9 du SARS-Cov2 vu le tropisme nerveux du virus et la pr\u00e9disposition de cet animal \u00e0 exprimer des pathologies nerveuses spontan\u00e9es.<\/p>\n
Professeur de Physiologie \u00e0 l\u2019Ecole Nationale de M\u00e9decine V\u00e9t\u00e9rinaire
Pr\u00e9sident du Comit\u00e9 d\u2019Ethique en Exp\u00e9rimentation Animale, CEEA\/ ENMV Sidi Thabet
Membre du Bureau du Conseil International des Sciences des Animaux de Laboratoire, ICLAS<\/em><\/span>
\u00a0<\/p>\n